Verdaderamente actor de actores, tiene amasado un cumplido volumen de trabajo que refleja un don para buscar lo evocativo e inspirador. Actualmente, es protagonista en la serie de gran éxito de público y crítica Law & Order: Criminal Intent (2005). No hace mucho, este actor camaleónico protagonizó La peligrosa vida de los Altar Boys (The Dangerous Lives of Altar Boys, 2002), donde daba vida a un sacerdote irlandés junto a Jodie Foster así como The Salton Sea (The Salton Sea, 2002), siendo el oponente Val Kilmer donde encarnaba a "Pooh Bear" un traficante de metanfetaminas. En el haber del actor, hallamos títulos como Steal This Movie (Steal This Movie, 2000), de Lions Gate Films, donde es su oponente Janeane Garofalo(cinta en la que también fue productor ejecutivo); y La celda (The Cell, 2000), donde también es protagonista Jennifer López y Vince Vaughn Además, D'Onofrio es protagonista en la sátira de viajes en el tiempo Happy Accidents (2000), dirigida por Brad Anderson (Próxima parada Wonderland (Next Stop Wonderland, 1997)), junto a Marisa Tomei que tuvo su première con grandes aplausos en el Festival de Sundance de 2000; El infiltrado (Impostor, 2002), para Dimension Films, con Gary Sinise y Madeleine Stowe, bajo dirección de Gary Fleder (El coleccionista de amantes (Kiss The Girls, 1997)); Nivel 13 (The Thirteenth Floor, 1999); La velocidad de la vida (The Velocity of Gary, 1998), de Dan Ireland, con Salma Hayeky Thomas Jane el papel de Dock Newton en Los Newton Boys (The Newton Boys, 1998), de Richard Linklater; y Guy (1997), un drama con estilo documental dirigido por Michael Lindsay-Hogg, que D'Onofrio también produjo. Entre otros memorables trabajos del actor cabe citar el villano del blockbuster de ciencia-ficción cómica Hombres de negro (Men in Black, 1997); Good Luck (1996), coprotagonizada junto a Gregory Hines; El ganador (The Winner, 1996), de Alex Cox, junto a Rebecca De Mornay, Michael Madsen y Delroy Lindo; Luna sin miel (Feeling Minnesota, 1996), en la que también se halla Keanu Reeves Cameron Díaz, y Dan Aykroyd; y The Whole Wide World (1996), que D'Onofrio produjo ganando la cinta los premios a la mejor película y el mejor actor en el Festival de Seattle, además de quedar incluida en muchas listas de las Top Ten del año 1996. D'Onofrio estudió en el American Stanislavsky Theatre de Nueva York, y más tarde con Sharon Chatten del Actors Studio, efectuando una combinación de ambos enfoques para producir un estilo híbrido que brilla en su labor. En 1987, el actor destacó por primera vez con su inolvidable caracterización en la atrevida La chaqueta metálica (Full Metal Jacket, 1987), de Stanley Kubrick. Más tarde, fue oponente de Lili Taylor y la entonces debutante Julia Robertsen Mystic Pizza (Mystic Pizza (1988). Luego, D'Onofrio protagonizó Secretos de familia (Crooked Hearts, 1991); J.F.K. (JFK, 1991), de Oliver Stone; y Elegir un amor (Dying Young, 1991), de Joel Schumacher. Asimismo, logró un notable resultado con su intervención en El juego de Hollywood (The Player, 1992), la acérrima sátira contra la propia industria del cine que dirigió Robert Altman en 1992; y también fue protagonista en papeles románticos como Un marido para mi mujer (Mr. Wonderful, 1993); y Household Saints (1993). En Ed Wood (Ed Wood, 1994), de Tim Burton D'Onofrio se materializó como un joven Orson Welles un personaje para el que logró un parecido extraordinario. También ha encarnado resueltamente a un policía asesino en Días extraños (Strange Days, 1995), y afrontó un giro cómico para Rescate familiar (Stuart Saves His Family, 1995), bajo la dirección de Harold Ramis. Fuera de la gran pantalla, el actor ha recibido una nominación al Emmy en 1998 por su increíble aparición como invitado en un episodio de Homicide: Life on the Streets (1997), para la NBC. También ha dado vida a Hoss en la pieza teatral de Sam Shepard para el Off-Broadway Tooth of Crime (Second Dance). La obra se coprodujo por la Signature Theater Company y el Second Stage Theater, con música de T. Bone Burnett, y estuvo en cartelera desde diciembre de 1996 hasta febrero de 1997.