Comenzó su carrera en el espectáculo como modelo, apareciendo en anuncios publicitarios (de Chevrolet) y posteriormente apareciendo en algunos episodios de series televisivas como Playas de China o Hercules. En 1993 con su rol en Rudy, reto a la gloria obtuvo una mayor presencia ante las cámaras y se hizo amigo del actor Jon Favreau. Su revelación llegó con Swingers, dirigida por Doug Liman que llamó la atención del mismísimo Steven Spielberg quien dirigió a Vince en El mundo perdido: Parque Jurásico, la secuela de Jurassic Park. A raíz de estas apariciones el rostro de Vince Vaughn se hizo más conocido, lo que lo llevaría en el año 2001 a actuar junto a actores de primera clase como Steve Buscemiy John Travolta en Falsa identidad de Harold Becker, aunque la película terminaría siendo un fracaso. Durante la filmación de esta película en la localidad de Wilmington, Carolina del Norte, Vaughn fue arrestado por protagonizar una pelea en un bar de esa localidad, se encontraba junto al guionista Scott Rosenberg y a Steve Buscemi quien fue hospitalizado tras recibir tres puñaladas. El ciudadano Timothy Fogerty, quien provocó el incidente, también fue arrestado. Su carrera continuó en 2004 con Starsky & Hutch, a la que le siguieron películas como Tomalo con calma junto a John Travolta Mr. & Mrs. Smith junto a Brad Pitt y Wedding Crashers junto a Owen Wilsony Christopher Walken; todas en el año 2005.