Grace nació en Nueva York. Su madre Patricia trabajaba de administrativa y ayudante del profesorado en New Canaan Country School en New Canaan (Connecticut), y su padre, John Grace es un ejecutivo empresarial.Tiene una hermana,Jenny.Grace creció en Darien (Connecticut), donde conoció a la actriz Kate Bosworthy algunas veces fue cuidado por la actriz Chloë Sevigny con la que coincidiría más tarde en la educación secundaria. Escogió hacerse llamar Topher en el instituto, después de la frustración de ver que su nombre completo abreviado era Chris. Grace estudió en la Fay School (en Southborough, Massachusetts), The Neighborhood Playhouse (en Nueva York) y la Brewster Academy (en Wolfeboro Nueva Hampshire), donde fue observado por el productor de That '70s Show mientras interpretaba el papel principal de Pseudolus en una representación local de la obra A Funny Thing Happened on the Way to the Forum. Grace fue seleccionado para el papel de Eric Forman en That's 70s Show junto a su mejor amigo Ashton Kutcher debutando en 1998. La serie fue un éxito aunque él no se sentía muy a gusto con el resto del elenco menos con Laura Prepon (Donna) consiguió 7 buenas temporadas con mucho éxito y en 2005 decide dejar de ser Eric para ser Eddie Brooke Jr. en este rol en la película Spiderman-3 en su paso por that 70s show él se convirtió en un rostro muy popular entre la audiencia televisiva. Grace estudió brevemente en la University of Southern California, pero en su primer año lo dejó y prefirió centrarse mas en su trabajo en la televisión. En el 2000 interpreta a un estudiante que consume cocaína e introduce a su novia en la heroína en Traffic, de Steven Soderbergh. Posteriormente realiza cameos sin acreditar en Ocean's Eleven, y en su secuela, Ocean's Twelve, ambas de Soderbergh. Tenía planeado realizar un cameo en Ocean's Thirteen, pero debido al rodaje de Spiderman 3 tuvo que dejarlo. También ha aparecido en La sonrisa de Mona Lisa (2003 de Mike Newell. En 2004 tiene dos papeles importantes en El chico de tu vida de Robert Luketic y en In good company de Paul Weitz donde interpreta a un joven y ambicioso ejecutivo. Ese mismo año protagonizó la película P. S.. Estos trabajos fueron reconocidos por la National Board of Review of Motion Pictures en la categoría de mejor actor. En 2007 Grace interpreta Eddie Brock Jr. (que se convierte en Venom) en Spiderman 3, dirigida por Sam Raimi. El mismo Grace es un fan de los cómics y había leído las historietas de Venom siendo niño. Grace está en el rodaje de la película Kids in America, ambientada en los años ochenta. Grace ha coescrito y coproducido la película.Hoy en día es un actor muy reconocido aunque la gente se ha acostumrado a verlo en Tv. Mucha gente en la ciudad de new york lo saluda diciéndole "Eric" y no Topher o Cristopher.