Leoni estuvo casada con el actor David Duchovny Se casaron el 6 de mayo de 1997. Su primera hija es Madelaine West Duchovny, que nació en 24 de abril de 1999 y su hijo Kyd Miller Duchovny, nació 15 de junio de 2002. El 15 de octubre del 2008 Leoni y Duchovny anunciaron formalmente su separación aunque desde entonces se les ha vuelto a ver juntos y suenan con fuerza rumores de reconciliación. Un asteroide llamado 8299 Téaleoni, fue nombrado en honor a su personaje como reportera en la película Deep Impact. En 2006, Leoni se convirtió en Embajadora de Buena Voluntad de UNICEF, en parte porque su abuela paterna era la presidente de la Fundación UNICEF en Estados Unidos durante 25 años. Leoni se casó con su primer marido, Neil Joseph Tardio, Jr., un productor de televisión comercial, el 8 de junio de 1991, en St. Luke's Episcopal Church en Hope, Nueva Jersey. La pareja se divorció en 1995. Se casó con su segundo marido, el actor David Duchovny el 6 de mayo de 1997, después de nueve semanas de noviazgo. Su primer hija, Madelaine West Duchovny, nació el 24 de abril de 1999, en el sur de California, y su segundo hijo Kyd Miller Duchovny nació el 15 de junio de 2002, en Los Angeles, California. La familia vive en Malibú, California.