La aparición de McCole Bartusiak se produjo en 2000, gracias a la película El Patriota, protagonizada por Mel Gibson Sus escenas emocionales abrieron el camino para otras actuaciones, incluyendo el papel de Marilyn Monroede joven en la miniserie de televisión Blonde. Desde entonces, ella ha aparecido a menudo en papeles en películas importantes, incluyendo Riding in Cars with Boys junto a Drew Barrymorey Don't Say a Word junto con Michael Douglasy Brittany Murphy ambas en 2001. También tuvo un papel destacado en la popular serie de televisión 24. McCole Bartusiak es una habitual en el mundo del cine indie. Participó en el premiado cortometraje The Vest en 2003 en el cual obtuvo buenas críticas e hizo el papel de la chica en el corto Once Not Far from Home en 2005. No satisfecha con las películas, McCole Bartusiak también intentó en el teatro en The Miracle Worker junto a Hilary Swank que estuvo dos semanas en el Teatro de Charlotte en Carolina del Norte. En 2003, McCole Bartusiak regresó a la época de drama con El amor llega suavemente, y un año después interpretó a la joven Jackie en Contra las cuerdas junto a Meg Ryan Uno de sus papeles más fuerte ha sido el de Franny Roberts en la película de terror Boogeyman. En 2005, protagonizó el episodio de “Kids” de la serie dramática House, que protagoniza Hugh Laurie y tuvo un papel principal en la película Kill Your Darlings, sobre una adolescente con problemas que va a tomar medidas extremas para llamar la atención de su padre psiquiatra.