En 1988, Wayans hizo su debut en I’m Gonna Get You Sucka, producida y dirigida por hermano Keenen. Entre 1990 y 1993, trabajó en In Living Color, de Fox. Representaba a SW-1 (Es-Dábeliu-Uán), un DJ bonito y con clase. Más tarde se convirtió en actor principal del show, trabajando con sus hermanos Dwayne, Keenen (el creador del show), Damon, Marlon y su hermana Kim. Entre 1995 y 1999, Shawn Wayans creó y protagonizó la comedia de situaciones The Wayans Bros, junto con Marlon. En 1996 fue coguionista y coproductor ejecutivo y protagonizó el programa Don't Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood, en el cual también actuaba Keenen. Wayans fue estrella invitada en episodios de MacGyver y Hangin’ with Mr. Cooper. Hizo la voz de Toof en la serie animada infantil Waynehead (basada en experiencias reales de la infancia de Damon). En 1999 trabajó en el drama New Blood (de poco éxito). Pero luego coprotagonizó con su hermano Marlon en la exitosa película Scary Movie (1999-2000), dirigida por su hermano mayor Keenan (y que Shawn también coescribió), una sátira de las películas de terror al estilo Scream. Wayans hizo de Ray Wilkins, un papel que repitió en la segunda parte de la película Scary Movie 2 (2001). Él y Marlon protagonizaron la comedia dirigida por Keenan White Chicks (2004), representando a un par de agentes del FBI que se ven forzados a travestirse como un par de rubias (al estilo de las hermanas Nicky y Paris Hilton. Shawn también recibió créditos por la historia del film y su guion. Wayans volvió a trabajar con Marlon y Keenen una vez más en la comedia Little Man (2006), donde actuó, coescribió y coprodujo el filme.