Es hoy en día uno de los actores brasileños jóvenes más aclamados y demandados y está logrando una fulminante e impresionante carrera cinematográfica en los EE. UU. La audiencia norteamericana lo conoció en 2003, primero en la aclamada película "La primavera romana de la señora Stone," con Helen Mirreny Anne Bancroft. Después co-protagonizó con Drew Barrymore Cameron Diaz Lucy Liuy Demi Moorela película de acción "Los ángeles de Charlie: A todo gas". Ese mismo año formó parte del reparto de la comedia dramática de gran éxito "Love Actually" en la cual Santoro encarnó a Karl, el guapo amor de oficina del personaje que interpreta Laura Linney. Inmediatamente después de estos proyectos, Santoro recibió el trofeo Chopard como "Revelación Masculina" en el Festival de Cine de Cannes de 2004. Las próximas películas de Santero incluyen "Out of Tune," "Not by Chance" y "Party Crashers". En la pequeña pantalla formó parte del reparto de la exitosa serie del canal ABC "Lost", encarnando aquí a Paulo. Antes, Santoro era ya un actor respetado en su país natal, Brasil, por su trabajo en "Bicho de Sete Cabecas (aka "Brainstorm"). Por su interpretación de un joven que es forzado por sus padres a ingresar en una institución mental, Santero recibió un número de premios al mejor actor, incluido el primer premio que jamás se otorgó al mejor actor por la Academia Brasileña de Artes y Cine y el Gran Premio del Cine Brasileño - también al mejor actor. Más tarde volvió a ser nominado al Gran Premio del Cine de Brasil por su trabajo en "Carandiru" en 2003, que rompió todos los records de espectadores en Brasil en el momento de salir en cartelera y que significó la nominación de una película brasileña para los Premios de la Academia en la categoría de Mejor Película Extranjera. El trabajo cinematográfico de Santero en Brasil incluye títulos como "Os Desafinados", "A Dona da Historia" y "Behind the Sun" la última de ellas consiguió la nominación a los Globos de Oro como Mejor Película en Lengua Extranjera en el año 2002. Además, ha participado en miniseries, películas y series de televisión. Durante los últimos años ha interpretado al misterioso hombre seductor que tiene un romance con Nicole Kidmanen el Canal Comercial dirigido por Baz Luhrmann.