Se estableció como actor de culto al interpretar al Capitán Malcom Reynolds en la aclamada serie de televisión de Joss Whedon Firefly. Fillion pudo reencontrarse con el personaje en el largometraje Serenity, que continuaba la historia que había comenzado la serie. Fillion también acaba de terminar el rodaje de Waitress, una comedia romántica en la que comparte cartel con Keri Russell y su última película ha sido la película de terror alternativa La Plaga. También ha trabajado en Salvar al Soldado Ryan, en la que daba vida al soldado mal identificado como el Soldado Ryan; la película independiente Entre aguas; Buscando a Eva; Dracula 2000; y Doubting Reilly. En televisión, Fillion fue nominado a un Emmy por su papel en el drama One Life to Live. También ha trabajado en la MOW (película de la semana) de ABC Ordeal in the Arctic, y en las series Two Guys and a Girl, Buffy Cazavampiros, Pasadena y Miss Match. Nacido en Edmonton, Alberta (Canadá), Fillion quería ser profesor de instituto y estudió en la Universidad de Alberta. Más adelante participó en producciones del Edmonton Fringe Festival y actuó con grupos cómicos de la ciudad antes de trasladarse a Nueva York y Los Ángeles para forjar su carrera interpretativa.