Fue abandonado por su padre, un obrero de la construcción, siendo un niño. En 1979 tras cometer varios robos y atracos, fue internado en un reformatorio al norte del estado de Nueva York donde conoció al entrenador de boxeo Cus DAmato. En 1980 salió bajo custodia de DAmato que se convirtió en su tutor legal en 1985. Tras una brillante carrera como amateur se hizo profesional en 1985, año en que ganó 14 combates, 11 de ellos por K.O. en el primer asalto. A finales de 1987 había ganado los títulos de la World Boxing Association (WBA), de la International Boxing Federation y había defendido ambas coronas. Para 1989 su récord profesional era de 37-0, con 33 victorias por K.O. A pesar de su éxito profesional, volvió a tener problemas personales y legales. En 1988, tras un breve y turbulento matrimonio, se separó de su mujer, la actriz Robin Givens. También demandó a su mánager, asociándose con el controvertido promotor Don King y despidió a su entrenador de siempre. En 1990 perdió el título de los pesos pesados ante James Buster Douglas en un combate considerado como una de las mayores sorpresas en la historia del boxeo. En 1992 fue acusado de violar a una joven que participaba en un concurso de belleza y fue sentenciado a diez años de cárcel, de los cuales se le condonaron cuatro, y se le obligó a pagar una multa de 30.000 dólares. Tras ser remitida su pena por buena conducta, salió de prisión en Abril de 1995 para reemprender su carrera de boxeador. En Septiembre de 1996 reconquistó el título mundial de los pesados (versión WBA) pero lo perdió en Noviembre de ese mismo año ante Evander Holyfield. En la revancha, disputada entre ambos en Junio de 1997, Tyson protagonizó una de las más desagradables anécdotas de la historia del boxeo cuando resultó descalificado tras arrancar de un mordisco parte de la oreja de Holyfield.