Estudió en la Notre Dame Academy en Hingham (Massachusetts), cuyos estudios, que incluían interpretación, le llevaron a su aparición en el Boston Globe Drama Festival. Tras graduarse, se trasladó a Nueva York para acudir a la Universidad, y estudió interpretación en el Circle-in-the-Square Theatre School. Tras trece años de matrimonio, en 2006, Tierney se divorció de su marido, el director Billy Morrissette, aludiendo a diferencias irreconciliables. Tras participar en varias obras, se trasladó a Los Ángeles (California) y en 1987 consiguió su primer papel importante en la película para televisión de Walt Disney, Student Exchange. Su primer papel protagonista fue en una película independiente de bajo presupuesto titulada Dead Women in Lingerie, que se rodó en 24 días. Aunque el reparto incluía actores conocidos como Jerry Orbach en el papel de su jefe, y June Lockhart y Lyle Waggoner como sus padres, la película, un thriller cuyos títulos de crédito iniciales y finales rendían tributo a la situación de los inmigrantes ilegales, nunca llegó a estrenarse. Con el tiempo, en 2005, la película fue lanzada en DVD por MTI Home Video. Tierney continuó con pequeños papeles, tanto en el cine como la televisión, aunque no fue hasta su papel protagonista de la serie NewsRadio, entre 1995-1999, y varios papeles en películas tales como Mentiroso compulsivo, Primary Colors y Las fuerzas de la naturaleza, con los que consiguió ser conocida. Cuando NewsRadio finalizó, consiguió el papel de la enfermera Abigail "Abby" Lockhart en la serie Urgencias. Empezó de artista invitada como enfermera de obstetricia, papel que en 2000 se amplió, formando parte de reparto regular como enfermera de urgencias. Luego, en menos de un año, consiguió una nominación al Emmy. Su personaje, Abby Lockhart, se gradúa en la Facultad de Medicina y se convierte en doctora al final de la temporada 2003–2004. Desde entonces, ha ido avanzando hasta convertirse en el principal personaje femenino de la serie. En 2007, Maura Tierney sigue permaneciendo como miembro del reparto y ha firmado para seguir en la temporada decimocuarta, lo que le convirte en la actriz principal y el miembro del reparto con la mayor permanencia, tras el anuncio de Goran Višnjić de no seguir como miembro regular.