Winstead comenzó su carrera a finales de los años 90, cuando actuó como Kristy en un episodio de la serie de drama Touched by an Angel en 1997, interpretó el papel de Jessica Bannett en la telenovela Passions. posteriormente actuó en la serie de CBS, Wolf Lake, e hizo parte del elenco de la película hecha para televisión Monsters Island (2004). En 2005, Winstead actuó como Gwen Grayson en la película de comedia juvenil Super Escuela de Héroes, tuvo un papel secundario en la película de terror The Ring Two como evelyn. la secuela de la película The Ring (2002), protagonizada por Naomi Watts En el año 2006 actuó en dos películas de terror Destino final 3, haciendo el papel principal de Wendy Christensen, y Black Christmas, haciendo un papel de apoyo, actuando como Heather Fitzgerald. En este mismo año actuó en la película de drama Bobby, El elenco del filme incluye a Laurence Fishburne Anthony Hopkins Ashton Kutcher William H. Macy, Demi Moorey Sharon Stone pero la mayoría de sus escenas fueron con Shia LaBeouf y Brian Geraghty. Ella y sus co-estrellas fueron nominados para los Screen Actors Guild Award para el Mejor Elenco en una Película. En 2007, Winstead actuó en dos películas de acción, Grindhouse, película dirigida por Robert Rodríguez y Quentin Tarantino actuando como Montgomery Lee y Die Hard 4 junto con Bruce Willis La película ganó más de $ 130 millones a nivel nacional y señaló a excelentes críticas, por lo que es la película que más caracteriza a Winstead. En 2008, Winstead protagonizó Make It Happen, una película de baile, desempeñando a Lauryn. La película en los Estados Unidos pasó directamente a DVD, que finalmente llevó a su fracaso financiero, en esta actuó junto con Riley Smith y Tessa Thompson. En 2008, Winstead protagonizó la película Scott Pilgrim vs. The World junto a Michael Cera La producción comenzó en marzo de 2009 y su estreno será el 13 de agosto de 2010.