En el año 2002, recibió una nominación para los Independent Spirit Awards por su actuación en The Limey (1999), como mejor actor de reparto. Luis Guzmán nació en Cayey, Puerto Rico, y creció en Greenwich Village, Nueva York, y en los alrededores del barrio Lower East Side. Su madre, Rosa, trabajaba en un hospital, y su padrastro, Benjamin Cardona, era reparador de televisores. Se graduó en la American University, y luego no empezaría una carrera como actor sino como trabajador social; sin embargo, después se interesaría en la actuación, acercarse e involucrandose en teatros de la ciudad y películas independientes. Vive con su esposa Angelita Galarza-Guzmán y con sus cinco hijos en Sutton, Vermont, en su rancho llamado "Wild Orchard Stables". Ha trabajado en numerosas películas como Carlito's Way, Carlito's Way: Rise to Power, Welcome to Collinwood, Stonewall, Waiting..., The Salton Sea, y Lemony Snicket's A Series of Unfortunate Events entre otras. También ha aparecido en series de televisión como Homicide: Life on the Street, Frasier y Oz, y en el videojuego como Grand Theft Auto: Vice City y Grand Theft Auto: Vice City Stories.