A los diecisiete años comenzó a realizar anuncios de televisión para marcas como GAP y muchos productos de belleza. Estos primeros pasos luego la llevaron a ser elegida para actuar en la serie Virgin High.

En 1994 se unió al reparto estable de Tierra de aves, donde actuó hasta 1996. Ese mismo año Wes Anderson la seleccionó para que participara en Bottle Rocket. La misma tuvo como protagonistas a Owen Wilsony a su hermano Luke, quienes la llevaron a conocer a su grupo de actores Frat Pack. Entre ellos se cuentan a Will Ferrell Ben Stiller Vince Vaughn Steve Carell Jack Blacky Paul Rudd Gracias a éstas conexiones pudo sobresalir entre 500 actrices en la audición para Un loco a domicilio (1996), dirigida por Ben Stillery protagonizada por Matthew Brodericky Jim Carrey

Al ser una producción del Frat Pack, contó con la participación de Jack Blackcomo Rick Legatos, Ben Stillercomo Stan Sweet, y con Owen Wilsoninterpretando a la cita de su personaje Robin. Sin embargo, el rodaje de este filme la llevó a uno de los puntos más felices de su vida: su boda. Mientras filmaban, el escritor Judd Apatow era uno de los productores principales y luego de finalizar con la agenda de tomas ambos comenzaron a salir.

Ese mismo año, Edward Burnsla eligió para que protagonizara su comedia romántica Ella es única, acompañando a grandes actrices como Jennifer Aniston Cameron Diazy Amanda Peet

También ese mismo año se la vio participar en la película de acción El último hombre de pie, donde Bruce Willisy Christopher Walken fueron enemigos. Lamentablemente la audiencia no pareció reaccionar muy bien ante la trama y terminó por ser una producción mediocre.

En 1997 la Walt Disney Pictures, entonces Buena Vista International, decidó llevar a la pantalla grande al despistado George of the Jungle''George de la jungla. Brendan Fraserfue el atractivo hombre elegido para interpretar a George, mientras que la hermosa Ursula recayó sobre sus hombros.

Como su marido Judd es un gran amigo de Adam Sandler ella comenzó también a construir una amistad con el comediante. De ésta forma, él la invitó a unirse al elenco de Big Daddy (Un papá genial), producida por la compañía Happy Madison. En la misma, Sandler llevó a la vida a Sonny Koufax, mientras que Joey Laura Adams actuó como su hermana, Layla Maloney. Como de costumbre en las películas de Adam Sandler Steve Buscemiy Rob Schneiderllevaron roles menores muy graciosos, mientras que él debatía con las nuevas responsabilidades de ser padre.

Posteriormente trabajó en un episodio de la serie de su esposo Judd, Geeks and Freaks, donde conoció a Seth Rogeny a James Franco dos jóvenes talentos. Posteriormente, el primero se volvió un colaborador asiduo de Judd, mientras que Franco saltó a la fama con el personaje Harry Osborn, en Spiderman.

Ya en el año 2000, se vio involucrada en el rodaje del drama experimental Timecode (Código temporal), donde compartió el protagonismo con Salma Hayek Luego de la filmación, se retiró para poder criar a sus niñas en paz.

En el 2002 fue parte del elenco de Orange County (Condado naranja), compuesto también por Jack Black donde un joven busca un nuevo significado a la vida luego de que su mejor amigo muriera en un accidente de surf.

A esta le siguió Stealing Harvard (Robando Harvard), protagonizada por Tom Greeny Jason Lee Dennis Farina, John C. McGinley y Chris Penn también actuaron en el filme, mientras que ella interpretó a Elaine Warner.

Llegado el 2005, su marido Judd la colocó como una chica borracha en la tienda de Andy en The 40 Year Old Virgin (Virgen a los 40). Ésta comedia ganó más de 170 millones de dólares y ayudó a impulsar las carreras de Steve Carell Seth Rogen Kat Dennings Paul Ruddy Jonah Hill

En el 2006 se la volvió a ver en la pantalla grande con el estreno de Perfume: The Story of a Murderer (Perfume, la historia de un asesino). Allí actuó junto a grandes como Dustin Hoffman, Alan Rickmany John Hurt un elenco impresionante para ser un filme independiente.

Nuevamente en el 2007, su esposo Judd la eligió para interpretar a la amargada hermana de Alyson (Katherine Heigl en Knocked Up (Lío embarazoso). Allí ella intentaba que su hermana dejara a Ben (Seth Rogen, mientras que atravesaba una crisis amorosa con su esposo (Paul Rudd. El público fiel de su marido llevó esta comedia a ser un éxito rotundo, alcanzando los 220 millones de dólares en ganancias y mostrando que los hombres torpes y regordetes pueden resultar muy buenos padres.

En el 2008 actuó en una nueva producción de Apatow, Drillbit Taylor, con el protagonismo de Owen Wilson La misma fue escrita por Seth Rogenquien a su vez también partició en la creación de 17 otra vez, con Matthew Perryy Michelle Trachtenbergen su elenco.

En 2009, Mann se reunió con su co-estrella en The Cable Guy Jim Carreypara la película I Love You Phillip Morris (Te Quiero Phillip Morris) que se estrenara en el 2010, así como con Adam Sandler co-estrella en Big Daddy y Seth Rogen co-estrella en Knocked Up, junto al actor Eric Banaen Funny People (Hazme reir). Mann va a protagonizar junto a Elizabeth Banks What was I thinking? (En qué estaba pensando?), basado en el libro de Barbara Davilman y Liz Dubelman. Actuó en la pelicula de Robert Rodriguez, Shorts: La piedra mágica.Y en la pelicula 17 Otra Vez protagonizada con Zac Efron

En 2011 se estrena The Change Up junto a Jason Batemany Ryan Reynols.

Mann está casada con el productor Judd Apatow, con quien tiene dos hijas, Iris y Maude. Ella conoció Apatow en el rodaje de The Cable Guy (1996), que él co-escribió y produjo. Desde entonces ha trabajado frecuentemente con su marido.

Las hijas de Mann, Iris y Maude, aparecieron en las películas Knocked Up y Funny People como las hijas de los personajes interpretados por Mann en las películas.