A los 7 años de edad, comenzó a actuar en producciones de cine tan prestigiosas como "Elviolinista en el tejado", "Pippin" y "Galileo", junto a Brian Dennehy en El Teatro Goodman de Chicago. En 1989,interpretó el papel de Russell "Rusty" Griswold en National Lampoon's Christmas Vacation. Su mejor papel temprano conocido, sin embargo, fue como David Healy en la comedia estadounidense Roseanne. Galecki formó parte del elenco de la película I Know What You Did Last Summer en 1997 como un perdedor celoso enamorado de Jennifer Love Hewitty participó en la comedia negra de 1998 The Opposite of Sex como un adolescente homosexual. En el año 2000, Galecki se reunió con el mismo director quien lo contrató como Bounce Seth (un homosexual), un para interpretar a un ayudante de Ben Affleck Galecki continuó su racha de cine con papeles en Suicide Kings, como un niño rico y pequeños papeles breves en películas de alto perfil, como Bean como un ciclista y una parte menor en apoyo de Vanilla Sky. Galecki mostró que había rango como actor con papeles como un joven delincuente en A Family Torn Apart, una película para televisión basada en una historia real sobre un asesino en serie y la muerte de una pareja de padres. Galecki apareció en un primer episodio de la temporada de My Name Is Earl como un golfista. También interpretó un personaje llamado Trouty en la comedia de TBS My Boys. También interpretó el medio hermano de los personajes principales, Hope Shanowski y Faith Fairfield, en la serie de televisión Hope & Faith. A fines de 2006 y principios de 2007 tuvo un papel en la obra de teatro de Broadway The Little Dog Laughed como Alex, como un prostituto. Galecki actualmente interpreta a Leonard Hofstadter, Ph.D, en la comedia de CBS The Big Bang Theory, que debutó el 24 de septiembre 2007. Galecki tuvo una aparición en la película Hancock junto a Will Smithy Jason Bateman También aparece en el video musical de la canción de Dave Matthews Band "Satellite".