Oscar nació en Evanston, Illinois el 26 de junio de 1966. Era el cuarto de cinco hijos de la pareja formada por una profesora de matemática y de un director de cine. A los 8 años se unió al Piven Theatre Workshop. A los 12 años tenía en su haber una serie de películas y había actuado en comerciales de radio. A los 17 años tuvo su primer oportunidad de actuación real en la comedia adolescente “Class” (1983). Cusack permaneció ocupado el resto de los ’80 en éxitos como “Sixteen Candles”, con Molly Ringwald, “Better Off Dead”, “The Sure Thing”, The Journey of Natty Gann” y el clásico de Cameron Crowe “Say Anything”. Cusack dijo que de todos los personajes que había interpretado, su personaje en “Say Anything”, Lloyd Dobler, era el mas parecido a el. Obtuvo su primer papel de adulto en “The Grifters” (1990). Sus coprotagonistas en la película, Angelica Houston y Annette Benning, recibieron nominaciones al Oscar por su actuación, pero John tuvo que conformarse con las entusiastas críticas recibidas. Luego apareció en “True colors” con James Spader y tuvo un pequeño papel en “The Player”. Se estaba acostumbrando a participar en películas que eran éxito de taquilla. John había exhibido maravillosas actuaciones en películas dramáticas como “True Colors”, “Shadows and Fog” y “Map of the Human Heart”, así como también en comedias como “Money for Nothing” y “Bullets Over Broadway”. En 1996 interpretó junto a Al Pacinola película “City Hall”. El siguiente punto de inflexión en la carrera de Cusack fue cuando protagonizó “Grosse Point Blank”, con Minni Driver. La película fue aclamada por la crítica, y Cusack no solo interpretó dicha película, sino que además la co-produjo y la escribió. Recientemente ha aparecido en “Midnight in the Garden of Good and Evil”, “Pushing Tin” y “Being John Malkovich”. En su última película interpretó el papel protagónico de la adaptación de la novela de culto “High Fidelity”.