Joe Mantegna fue galardonado con los Premios Tony y Joseph Jefferson por su aclamada interpretación de Richard Roma en Glengarry Glen Ross, obra de David Mamet ganadora del Pulitzer. Seguidamente encarnó a Bobby Gould en la obra de Mamet Speed the Plow. El debut de Joe Mantegna en Broadway se produjo en el musical de Studs Terkel Working. Su debut cinematográfico fue en Compromising Positions, de Frank Perry; y también ha protagonizado los films de David Mamet House of Games, Homicide, y Things Change, por el que recibió el premio al mejor actor en el Festival de Cine de Venecia. Otros papeles significativos de Joe Mantegna han sido los protagonizados en los films de Woody Allen Alice y Celebrity, así como los del El padrino III, Liberty Heights y Bugsy (de Barry Levinson), En busca de Bobby Fischer, Íntimo y Personal, Baby’s Day Out, Airheads, y Forget Paris. En televisión, Joe Mantegna protagonizó la serie de la CBS Joan of Arcadia, nominada al Emmy. También participó en la miniserie The Last Don, por la que recibió una nominación a los Emmy, y en los telefilms State of Emergency, A Call to Remember, My Little Assassin, Jerry and Tom, y The Rat Pack, por el que recibió sendas nominaciones a los Emmy y a los Globos de Oro. Joe Mantegna hizo su debut como director en el film Lakeboat, con guión de David Mamet basado en su obra teatral. También presta su voz al personaje de Fat Tony en Los Simpson.