No había aún cumplido los 20 años, cuando Cusack debutó en el cine. Durante unos años hizo varias películas ambientadas en el mundo de los jóvenes, algunas de ellas junto con su hermano John. Posteriormente fue consiguiendo mejores papeles, aunque siempre como actriz secundaria. A pesar de ello su talento fue apreciado por la crítica y por el público, y reconocido por la Academia de Cine en 1988, año en el que fue nominada al Oscar como mejor actriz de reparto por Armas de mujer, película protagonizada por Harrison Fordy Melanie Griffith Posteriormente, Cusack intervino en una película con Jessica Lange, en la que hizo nuevamente una interpretación memorable. Sin embargo, su siguiente película, una comedia de Steve Martin, fue un fracaso. A raíz de ello se trasladó en 1990 a Chicago, para vivir con su familia. Dos años más tarde volvió al cine e hizo varias películas que tuvieron una buena acogida. Su gran éxito después de su ausencia lo tuvo en 1997, año en el que interpretó a una novia que es plantada ante el altar cuando su novio se da cuenta que es homosexual. Por este papel en In & Out, protagonizada por Kevin Kline fue nominada por segunda vez al Oscar como mejor actriz de reparto. Desde entonces Cusack ha intervenido en diversas películas en las que ha ido realizando excelentes interpretaciones. Aunque no ha alcanzado nunca la condición de actriz principal, es una artista que tiene grandes recursos para la interpretación y que por ello es muy apreciada por los directores y productores de cine. Cusack también ha aparecido en algunas películas de televisión y ha puesto su voz en películas de animación, como Toy Story II. Desde 1993 Cusack está casada con un abogado de Chicago. El matrimonio tiene dos hijos.