Freddie comenzó a actuar en pequeños papeles a la edad de 7 años. En dos películas trabajó con miembros de su familia. Su hermano Bertie interpretó a su hermano en la película Women Talking Dirty, y su padre interpretó a su padre en la película Jack and the Beanstalk: The Real Story. En 2004, tuvo un avance muy importante por su criticada y aclamada actuación como Peter Llewelyn Davies en Finding Neverland. En 2005 interpretó a Charlie Bucket en Charlie and the Chocolate Factory (adaptación del libro de Roald Dahl). Highmore fue recomendado para ese rol por Johnny Depp quién protagonizó Finding Neverland y quedó impresionado por la actuación del joven actor. La siguiente aparición de Highmore fue en August Rush junto a Keri Russell Jonathan Rhys Meyersy Robin Williams La historia es un musical sobre Evan Taylor (que después es cambiado a August Rush) y su aventura para encontrar a sus padres que se separaron el día de su concepción. Highmore protagonizó Las crónicas de Spiderwick con Mary-louise Parker Freddie interpreta a dos mellizos americanos, Simon y Jared Grace, Sarah Bolgera su hermana, y Mallory Grace (Mary-louise Parker será la madre de éstos. Prestó su voz para la película Arthur y los Minimoys, de Luc Besson. También lo hizo para La Brújula Dorada y las dos secuelas de Arthur y los Minimoys. Highmore también prestará su voz en el film Astro Boy.