Nació en Los Ángeles, California, y es hija del director de fotografía Caleb Deschanel y de la actriz Mary Jo Deschanel. Tiene ascendencia irlandesa y francesa, y tiene una hermana llamada Zooey Deschanel también actriz. Su película de debut fue It Could Happen to You (1994). Su siguiente papel destacado fue en la película escrita por Stephen King Rose Red (2002), luego apareció en Cold Mountain, El Álamo y Glory Road, fue nombrada una de las "seis actrices para ver" por Interview Magazine en 2004. Después, en el año 2005 protagoniza la película de terror Boogeyman, la puerta del miedo, Deschanel interpretó el papel de la Dra. Temperance Brennan en la serie de FOX, Bones, una serie basada en la heroína de las novelas de la vida real la antropóloga forense Kathy Reichs. Ha estado desempeñando este papel en Bones durante 4 temporadas, y ya se está emitiendo la quinta. Recibió en 2006 una candidatura para un Premios Satellite y una candidatura para un Teen Choice Awards por su actuación, y ha sido co-productora desde el inicio de la tercera temporada. Deschanel es vegetariana y una comprometida defensora de los derechos de los animales.