Barkin hizo su debut de interpretación a los 26 años de edad en una producción teatral de Nueva York. Actuó en dos obras más hasta que surgió su oportunidad en el cine al serle ofrecido en 1982 el papel de esposa torpe en la película Diner de Barry Levinson. Al año siguiente ya hizo varias películas, la primera como hija de Robert Duvall en Tender Mercies. A medida que se convirtió en una actriz consagrada, Barkin intentó escoger cuidadosamente sus papeles en las películas. De esta forma intervino en films protagonizados por actores famosos, como Jack Nicholsono Al Pacinoy que tuvieron un considerable éxito de público. Cuando se casó con su primer marido, Barkin tuvo que retirarse durante algún tiempo del cine para tener sus hijos. Este alejamiento la perjudicó en su carrera, y Barkin tardó algún tiempo en volver a conseguir papeles adecuados. Debido a su cara peculiar y a su boca algo torcida, Barkin no es considerada una actriz guapa ni una estrella de cine en el sentido tradicional. Sin embargo, tiene una considerable facilidad para la interpretación que le permite desenvolverse con gran naturalidad. También emana una fuerte sensualidad que la convierte en una mujer de un atractivo especial. Además del cine, Barkin ha intervenido en numerosas películas y mini-series de televisión, medio en el que se desenvuelve con la misma facilidad que en el cine. Barkin se casó en 1988 con el conocido actor Gabriel Byrne, con quien tuvo dos hijos. El matrimonio se rompió cinco años más tarde. En el año 2000 Barkin se casó nuevamente, esta vez con el propietario de Revlon, la compañía de perfumería.