Su padre escribió para Playboy, The Saturday Evening Post y Times Mirror Co, por ello su ambición secreta ha sido siempre ser escritora. Después de finalizar sus estudios universitarios vivió durante tres años en la ciudad de Chicago, donde estudió interpretación en la famosa escuela Goodman School for Drama. De regreso a Nueva York intervino en 1984 en su primera obra de teatro. Posteriormente trabajó con varias compañías de teatro, y desde entonces ha considerado el teatro como su prioridad profesional. Ha estado casada en dos ocasiones, la primera de ellas con el también actor Terry Kinney (1984-1988), divorciándose el 10 de octubre. Posteriormente se casó con Julio Macat el 17 de junio de 2000. Además tiene una hija llamada Hannah Jo Phillips, nacida el 1 de septiembre de 1991, sin embargo, no es fruto de ninguno de los dos matrimonios, sino que el padre es el director Maurice Phillips. Elizabeth Perkins consiguió su primer personaje importante en la película Big (1988), protagonizada por Tom Hanks siendo bien recibida por la prensa especializada y recaudando más de 151 millones de dólares en las taquillas mundiales. El mayor éxito de su carrera llegó con la adaptación cinematográfica de The Flintstones titulada The Flintstones (1994), en la que interpretaba al personaje de Wilma, en la que compartía cartel con John Goodman, Rick Moranis, Rosie O'donnelly Halle Berry La película no fue bien acogida por la mayoría crítica pero fue un gran éxito sumando más de 340 millones de dólares. Posteriormente llegarían Crazy in Alabama (1999), debut en la dirección de Antonio Banderas protagonizado por Melanie Griffithy el drama 28 Days (2000), en la que interpretaba a la hermana mayor de Sandra Bullock También prestaría su voz a la cinta animada Finding Nemo (2003), que ganó el Óscar a la mejor película de animación y recaudó más de 860 millones en las taquillas mundiales. Participaría en papeles secundarios en The Ring Two (2005), protagonizada por Naomi Watts en la que interpretaba a la doctora Emma Temple y en la comedia romántica Must Love Dogs (2005), en la que aparecía con John Cusacky Diane Lane interpretando a la íntima amiga de ésta última. En 2005 empezó a rodar la serie de televisión Weeds, que le supuso diversas candidaturas al Globo de Oro a la mejor actriz de reparto en una serie, miniserie o telefilme, al Premio del Sindicato de Actores al mejor reparto en una serie de televisión - Comedia y al Emmy a la mejor actriz de reparto en una serie - Comedia.