En 1984, firma un contrato con Warner Bros. Records para su primer álbum, Silvertone. Su contrato fue renovado el año 1988, cuando la Warner decidió pasarlo a su filial Reprise Records. Un año después (1989) lanza el disco Heart Shaped World, la cual incluye su canción más conocida: Wicked Game. este tema sería usado más tarde, en una versión instrumental, en la cinta Corazón salvaje del director David Lynch, y también en la película Hombre de familia (2000). Lee Chesnut, director musical de una estación radial de Atlanta, obsesionado con las películas de Lynch, comenzó a pasar la versión completa del tema que rápidamente comenzó a trepar en las listas de su país. El video, dirigido por Herb Ritts y estelarizado por el propio Isaak junto a la modelo danesa Helena Christensen, fue un éxito en importantes cadenas como MTV y VH1. También existe un video menos conocido dirigido por el propio David Lynch y contiene escenas de la película. En 1999, el tema Baby Did a Bad, Bad Thing, incluído en su disco Forever Blue (1995), es usado por el director Stanley Kubrick en su última película titulada Ojos Bien Cerrados. El video es dirigida por el mismo Herb Ribbs y estelarizado por Isaak junto a otra modelo, esta vez la francesa Laetitia Casta Isaak también compuso un tema musical para el programa de televisión The Late Late Show with Craig Kilborn. El 2001 estelariza su propio programa de televisión, The Chris Isaak Show, el cual estuvo al aire entre marzo del 2001 hasta marzo del 2004 y era transmitido por la cadena de cable estadounidense Showtime. El 2004, su tema Life Will Go On fue usado en la banda sonora de la película Chasing Liberty (dirigida por Andy Cadiff). También su tema Two Hearts se usó en los créditos finales de la cinta de 1993, Amor a quemarropa, dirigida por Tony Scott. Isaak a aparecido en numerosas películas, en la mayoría interpretando roles pequeños, aunque tuvo un rol importante en la cinta Little Buddha (1993) de Bernardo Bertolucci y en Twin Peaks: Fire Walk With Me de David Lynch. También ha sido actor invitado en la serie de televisión Friends y participó en la miniserie de HBO From the Earth to the Moon.