Hizo su debut como actor a los doce años en la presentación de la PBS de 1988 de Lemon Sky, donde interpretaba al hermano pequeño de Kevin Baconque vive distanciado, y más tarde interpretando al joven Robert Kennedy en The Kennedys of Massachusetts. Después de terminar la enseñanza secundaria, Affleck decidió dedicarse a la interpretación a tiempo completo y se trasladó a California, donde consiguió un papel en la película de Gus Van Sant Todo por un sueño, con Nicole Kidman Casey interpretó a continuación el papel de Morgan en la película galardonada con los Premios de la Academia El indomable Will Hunting, junto a su hermano mayor, Ben Affleck y a su amigo de la infancia Matt Damon Gracias al éxito de la popular película independiente, Casey consiguió papeles importantes en una serie de películas con importantes repartos corales como Drowning Mona, protagonizada por Bette Midler Danny DeVito y Neve Campbell 200 Cigarettes, con Paul Rudd Courtney Love Christina Ricciy Kate Hudson y Committed, con Heather Grahamy Luke Wilson. Siempre en busca de nuevas maneras de ampliar su talento, Casey aceptó un papel en la aclamada producción teatral de This is Our Youth de Kenneth Lonnergan en el West End londinense, actuando junto a Matt Damony Summer Phoenix. Casey volvió a trabajar con Gus Van Sant para escribir, producir y protagonizar la película experimental Gerry, que se estrenó en el Festival de Cine de Sundance de 2002. Ha terminado recientemente su trabajo en la producción de Lonesome Jim, en la que interviene junto a Liv Tylery de la que es co-productor junto al popular actor y director Steve Buscemi Su primer hijo, Indiana August Affleck, nació en Ámsterdam durante la producción de Ocean's Twelve.