La última parte de su carrera se vio ensombrecida por abuso de sustancias y otros problemas personales. Murió el 15 de enero de 2008 por una sobredosis de heroína. Brad Renfro nació en Knoxville, Tennessee, hijo de Angela y Mark Renfro, que trabajaba en una fábrica. Fue criado por su abuela paterna, Joanne Barron (1931-2008), una secretaria. Renfro fue descubierto cuando tenía 10 años por Mali Finn, un director de casting que trabajaba para Joel Schumacher. Su única experiencia previa fue una producción colegial antidrogas. Escogido por Finn, Renfro actuó con Susan Sarandony Tommy Lee Jonesen El cliente, bajo la dirección de Joel Schumacher. La película estaba basada en la novela de John Grisham y se convirtió en una de las películas más aclamadas de aquel año. En 1995 ganó el premio "Young Star" que otorga Hollywood Reporter, y fue colocado por la revista People en la lista de los 30 menores de 30 años más influyentes ("Top 30 Under 30"). Ese mismo año, actuó como Huck Finn en la película Tom and Huck junto a Jonathan Taylor Thomas. En 1996, participó en Sleepers, basada en la novela de Lorenzo Carcaterra. La película fue dirigida por Barry Levinson y contó también con la participación de Robert de Niro, Kevin Bacon Dustin Hoffman y Brad Pitt En 1998, actuó junto a Ian McKellen en Apt Pupil, dirigida por Bryan Singer. Renfro actuó en otras películas, incluyendo Ghost World y Bully en 2001 y en The Jacket en 2005. También apareció en un capítulo de Law & Order: Criminal Intent y terminó de rodar la película The Informers, coprotagonizada por Winona Rydery Billy Bob Thornton que aún no ha sido estrenada. En 1998, recibió cargos por posesión de cocaína y marihuana. En diciembre de 2005, fue arrestado durante una redada contra traficantes de drogas y recibió cargos por posesión de heroína. Una fotografía suya esposado salió en la portada de Los Angeles Times. Renfro admitió a un detective que estaba usando heroína y metadona. En el juzgado, fue declarado culpable de los cargos, y fue sentenciado a tres años de rehabilitación. En 2006, pasó 10 días en la cárcel por conducir bajo los efectos de heroína. En junio de 2007, un juez descubrió que no había ido a rehabilitación. Seguidamente fue enviado a un centro de desintoxicación. Tiene un hijo llamado Yamato Renfro que vive en Japón con su madre. Renfro fue encontrado muerto en su apartamento de Los Angeles el 15 de enero de 2008. El 8 de febrero se determinó que la muerte fue provocada por una intoxicación accidental de heroína y morfina. Su cuerpo fue devuelto a East Tennessee para su funeral y entierro. Fue enterrado el 22 de enero del 2008, en un monte tranquilo en el Red House Cemetery, al norte de Knoxville, en el pequeño pueblo de Blaine, Tennessee. Menos de dos semanas después, su abuela, Joanne Barron Renfro, que cuidó de él desde los cinco años y le acompañó en sus primeros castings, murió en su casa a la edad de 76 años de causas naturales.