En 1992, se unió al elenco del serial de Channel 4 Brookside. Friel ganó el National Television Award a la actriz más popular por su trabajo en Brookside. En 1996, Friel obtuvo mayor atención cuando apareció en el telefilme The Tribe de Stephen Poliakoff, la cual incluía desnudos y una escena de un ménage à trois entre los personajes interpretados por Friel, Jonathan Rhys-Meyers y Jeremy Northam. En 1998, apareció en la producción original de Broadway de la obra de Patrick Marber Closer en el Music Box Theatre. Friel ganó un Drama Desk Award y un Theatre World Award por su interpretación de Alice. En 2001, debutó en West End en una producción de Lulú. Entre sus trabajos cinematográficos están Rogue Trader, The Land Girls, St. Ives, A Midsummer Night's Dream, Timeline, Me Without You, ¡Goool! y ¡Goool! 2: Viviendo el sueño. En televisión, participó en la serie de Fox Broadcasting Company The Jury y en el telefilme de ITV 1 Watermelon. En 2007, Friel se unió al elenco de la serie de ABC Pushing Daisies. En noviembre de 2006, Friel recibió un Doctor honoris causa de la University of Bolton por sus contribuciones a las artes escénicas. En 2001, Friel inició una relación con el actor David Thewlis La pareja tiene una hija, Gracie Ellen Mary Friel, nacida en 2005.